Дефицит альфа-1-антитрипсина

Дефицит альфа-1-антитрипсина — врожденный дефицит преимущественно легочного антипротеазного альфа-1-антитрипсина, ведущий к увеличенной протеазной деструкции ткани и эмфиземе у взрослых. Накопление в печени патологического антитрипсина может вызвать заболевания печени и у детей, и у взрослых. Уровень антитрипсина сыворотки менее 11 ммоль/л (80 мг/дл) подтверждает диагноз. Лечение предполагает прекращение курения, бронхолитические средства, раннее лечение инфекции и, в некоторых случаях, заместительную терапию антитрипсином. Тяжелое заболевание печени может потребовать трансплантации. Прогноз связан, главным образом, со степенью поражения легких.

Альфа-1-антитрипсин — ингибитор нейтрофильной эластазы (антипротеаза), главная функция которого — защитить легкие от протеазно-опосредованной деструкции ткани. Большая часть альфа-1-антитрипсина синтезируется клетками печени и моноцитами и пассивно распространяется через кровоток в легкие; некоторая часть во вторую очередь производится альвеолярными макрофагами и эпителиоцитами. Строение белка (и, следовательно, функциональные возможности) и количество циркулирующего альфа-1-антитрипсина определяется кодоминантной экспрессией родительских аллелей; было идентифицировано и описано по фенотипу протеазного ингибитора более 90 различных аллелей.

Наследование некоторых вариантов аллелей вызывает изменения в структуре молекулы альфа-1-антитрипсина, которые приводят к ее полимеризации и задержке в гепатоцитах. Печеночное накопление аберрантных молекул альфа-1-антитрипсина вызывает холестатическую желтуху новорожденных у 10-20% пациентов; у остальных патологический белок, вероятно, разрушается, хотя точный защитный механизм не вполне ясен. Приблизительно 20% случаев поражения печени у новорожденных приводят к развитию цирроза в детстве. Приблизительно у 10% пациентов, у которых в детстве не было заболевания печени, развивается цирроз во взрослом возрасте. Вовлечение печени увеличивает риск возникновения рака печени.

В легком дефицит альфа-1-антитрипсина увеличивает активность нейтрофильной эластазы, это способствует деструкции легочной ткани, приводящей к эмфиземе (особенно у курильщиков, так как дым сигарет также увеличивает протеазную активность). Дефицит альфа-1-антитрипсина, как считается, является причиной 1-2 % всех случаев ХОБЛ.

Другие нарушения, возможно связанные с вариантами альфа-1-антитрипсина, включают панникулит, опасное для жизни кровотечение (за счет мутации, которая перенаправляет ингибирующий эффект альфа-1-антитрипсина с нейтрофильной эластазы на фактор коагуляции), аневризмы, неспецифический язвенный колит и гломерулонефриты.

Диагностика

Дефицит альфа-1-антитрипсина подозревается у курильщиков, у которых развивается эмфизема до 45 лет; у некурящих без профессиональных вредностей, у которых развивается эмфизема в любом возрасте; у больных с эмфиземой преимущественно в нижних долях (по данным рентгенографии грудной клетки); у больных с семейным анамнезом эмфиземы или необъясненного цирроза; у больных с панникулитом; у новорожденных с желтухой или повышением ферментов печени и у любого пациента с необъясненным заболеванием печени. Диагноз подтверждается исследованием сывороточного уровня альфа-1-антитрипсина (< 80 мг/дл или < 11 мкмоль/л).

Лечение

Лечение легочной формы заболевания проводится очищенным человеческим альфа-1-антитрипсином (60 мг/кг внутривенно в течение более 45-60 мин, вводится один раз в неделю, или 250 мг/кг в течение более 4-6 ч, вводится 1 раз в месяц), который может поддержать уровень сывороточного альфа-1-антитрипсина выше целевого защитного уровня 80 мг/дл (35% нормы). Поскольку эмфизема приводит к постоянным структурным изменениям, терапия не может улучшить поврежденную структуру легкого или функцию, но проводится для прекращения прогрессии. Лечение чрезвычайно дорого и поэтому предназначено для пациентов некурящих, с незначительными или умеренными патологическими изменениями легочной функции и сывороточным уровнем альфа-1-антитрипсина < 80 мг/ дл (< 11 мкмоль/л). Лечение не назначается пациентам с тяжелой формой заболевания или с нормальным или гетерозиготным фенотипом.

Прекращение курения, использование бронхолитических средств и раннее лечение инфекций дыхательных путей особенно важно для альфа-1-антитрипсин-дефицитных пациентов с эмфиземой. Экспериментальные препараты типа фенилбутировой кислоты, которая может полностью изменить метаболизм патологических антитрипсиновых белков в гепатоцитах, стимулируя таким образом выделение белков, находятся на стадии исследований. Для людей с выраженным дефицитом моложе 60 лет необходимо рассмотреть вариант трансплантации легкого. Сокращение объема легких для лечения эмфиземы при дефиците антитрипсина спорно. Генотерапия находится на стадии исследования.

Лечение заболевания печени эффективно. Заместительная ферментная терапия неэффективна, так как болезнь вызвана патологическим метаболизмом, а не ферментным дефицитом. Пациентам с печеночной недостаточностью может быть проведена трансплантация печени.

Лечение панникулита разработано недостаточно. Используются глюкокортикоиды, антималярийные препараты и тетрациклины.

Ссылка на основную публикацию