Лекарства при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит — это хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражение сустава опосредовано цитокинами, хемокинами и металл опротеиназами. Характерно воспаление симметричных периферических суставов (например, суставов запястья, плюснефаланговых), часто приводящее к прогрессирующей деструкции суставных структур; при этом также наблюдаются признаки системного поражения. Диагностика проводится при анализе специфических клинических проявлений, результатов лабораторных и рентгенологических исследований. При лечении используются лекарственные средства, физиотерапия, в некоторых случаях — хирургические методы. Лекарственная терапия сводится к комбинации НПВП (помогающих снизить выраженность симптоматики) и базисных противоревматических препаратов, которые замедляют прогрессирование заболевания.

Ревматоидный артрит встречается в популяции с частотой приблизительно 1 %. Заболеваемость среди женщин в 2—3 раза выше, чем у мужчин. Болезнь может манифестировать в любом возрасте, но наиболее часто заболевают лица в возрасте от 35 до 50 лет.

Лекарственные средства, используемые при лечении ревматоидного артрита

Целью лечения является уменьшение выраженности воспаления, профилактика развития эрозий и прогрессирования деформаций. Противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания, начинают использоваться рано, часто в комбинации. Существует большое количество новых средств, замедляющих прогрессирование заболевания. НПВП способствуют снижению выраженности болевого синдрома при ревматоидном артрите, но не предотвращают развития эрозий и прогрессирования заболевания. Иногда при выраженном полиартрите их комбинируют с глюкокортикоидами. Внутрисуставное введение депо-форм глюкокортикоидов позволяет контролировать не только тяжелый моноартрит, но и олигоартриты.

НПВП. Аспирин более не используется при ревматоидном артрите, поскольку эффективные его дозы часто токсичны. Не следует комбинировать различные НПВП, хотя некоторые больные могут получать параллельно аспирин в дозе <325 мг/сут в качестве антиагрегантной терапии. Поскольку максимальный эффект НПВП может развиваться в течение 2 недель, дозу препарата не следует повышать до истечения данного срока. Дозы препаратов, позволяющих гибкое дозирование, могут повышаться до достижения максимального клинического эффекта или максимальной рекомендуемой дозы.

НПВП могут вызывать пептические язвы и кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Поэтому применение этих препаратов противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Другими возможными побочными эффектами данных средств являются головная боль, спутанность сознания и другие нарушения со стороны ЦНС, утяжеление артериальной гипертензии, отеки и снижение агрегации тромбоцитов. Возможно повышение концентрации креатинина в крови вследствие ингибирования синтеза простагландинов почками. Несколько реже отмечается развитие интерстициального нефрита. У больных крапивницей, ринитом или бронхиальной астмой, индуцированными приемом аспирина, аналогичная симптоматика может развиваться и при приеме других НПВП. Имеются сообщения о развитии агранулоцитоза.

Механизм действия НПВП связан с ингибированием фермента циклооксигеназы и снижением вследствие этого синтеза простагландинов. Некоторые простагландины, синтезируемые при участии ЦОГ-1, оказывают влияние на многие органы и системы организма (например, защищают слизистую желудка и ингибируют адгезию тромбоцитов). Синтез других простагландинов, индуцируемых при воспалении, контролируется ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы), например целекоксиб, равноэффективны неселективным НПВП, но обладают меньшим негативным влиянием на органы желудочно-кишечного тракта. В то же время убедительных данных об отсутствии у коксибов нефротоксичного эффекта не получено. Тем не менее недавние исследования показали, что некоторые коксибы повышают риск развития сердечнососудистой патологии (например, инфаркта миокарда, инсульта) при длительном их применении. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при длительном применении данных препаратов и назначении их больным, имеющим факторы риска сердечно-сосудистой патологии.

ПрепаратСтандартная дозаМаксимальная рекомендуемая суточная доза, мг
Неселективные
Диклофенак75 мг 2 раза в сутки или 50 мг 3 раза в сутки, 100 мг 1 раз в сутки в виде лекарственной формы с продленным высвобождением активного вещества150
ЭтодалакПерорально 300—500 мг 2 раза в
сутки
1200
Фенопрофен300—600 мг 4 раза в сутки3200
Флурбипрофен100 мг 2—4 раза в сутки
Ибупрофен400—800 мг 4 раза в сутки3200
Индометацин25 мг 2—4 раза в сутки, 75 мг 2 раза в сутки (в виде лекарственной формы с продленным высвобождением активного вещества)200
Кетопрофен50—75 мг 4 раза в сутки; 200 мг
1 раз в сутки (в виде лекарственной формы с продленным высвобождением активного вещества)
Меклофенамат50 мг 2 или 4 раза в сутки
Набуметон1000—2000 мг в сутки (за один прием или в несколько приемов)2000
Напроксен250—500 мг 2 раза в сутки1500
Оксапрозин1200 мг 1 раз в сутки1800
Пироксикам20 мг 1 раз в сутки20
Сулиндак150—200 мг 2 раза в сутки
Толметин400 мг 4 раза в сутки1800
Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Целекоксиб200 мг 1 —2 раза в сутки
Мелоксикам7,5 мг 1 раз в сутки15

Противоревматические средства, модифицирующие течение заболевания. Препараты этой группы замедляют прогрессирование РА и показаны практически всем больным с данной патологией. Они отличаются друг от друга по химическому строению и фармакологическим свойствам. Для большинства препаратов для развития эффекта требуется от нескольких недель до нескольких месяцев. Приблизительно у двух третей пациентов наступает улучшение, но полная ремиссия развивается не всегда. Многие приводят к снижению активности заболевания (например, уменьшению СОЭ или эрозий по данным рентгенографии). Данные препараты обладают лишь минимальным непосредственным анальгетическим эффектом, поэтому часто необходимо комбинировать их с НПВП. Следует тщательно оценить риск применения данных препаратов и в дальнейшем проводить постоянный мониторинг их токсичности.

Комбинирование этих препаратов более эффективно, чем монотерапия. Например, комбинация гидрохлорохина, сульфасалазина и метотрексата превосходит по эффективности монотерапию метотрексатом или комбинацию двух других средств.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, обладающий иммуносупрессивным эффектом в высоких дозах. При лечении ревматоидного артрита используются противовоспалительные дозы. Препарат достаточно эффективен, и эффект его развивается относительно быстро (клиническое улучшение отмечается в течение 3—4 недель). Наиболее часто метотрексат используется перорально один раз в неделю, начиная с дозы 7,5 мг, которая постепенно повышается до необходимой (максимум — до 25 мг). Дозы выше 20 мг в неделю лучше вводить подкожно. Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов, страдающих нарушениями функции печени и сахарным диабетом. Должен быть исключен прием алкоголя. Дозозависимый фиброз печени может развиваться внезапно, но обычно обратим. Возможно также угнетение костного мозга. В редких случаях встречаются пневмониты, однако они обычно фатальны. Могут также развиваться стоматиты и тошнота. Пероральный прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг 1 раз в сутки может уменьшить выраженность токсических проявлений метотрексата. Каждые 6—8 недель следует выполнять общий анализ крови, определение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, а также концентрации альбумина и креатинина. Выполнение биопсии печени может потребоваться при стойком повышении значений функциональных проб печени в 2 раза относительно верхней границы нормы и необходимости продолжения приема метотрексата. После отмены метотрексата может наблюдаться рецидив артрита.

Для лечения умеренно выраженного ревматоидного артрита также используется гидроксихлорохин. Токсические эффекты данного средства обычно умеренно выражены и включают дерматиты, миопатию, обычно обратимое помутнение роговицы. Тем не менее имеются сообщения о необратимой дегенерации сетчатки. До лечения и затем каждые 6—12 месяцев во время лечения следует проводить исследование полей зрения и фундоскопию. Препарат принимается перорально, начальная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки (например, во время завтрака или обеда) в течение приблизительно 4—12 недель, затем снижается до 200 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения в течение 9 месяцев терапии необходима отмена препарата. Напротив, после достижения улучшения дозу снижают до поддерживающей, составляющей 200—400 мг 1 раз в сутки длительно.

Читайте также:  Ювенильный ревматоидный артрит у детей

Сульфасалазин может улучшить течение заболевания и замедлить развитие поражения суставов. Препарат обычно используется в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, начиная с дозы 500 мг (вечером), которая повышается путем дополнительного приема 500 мг (утром) и до 1000 мг (вечером), затем — 1000—1500 мг 2 раза в сутки. Клинический эффект достигается в течение 3 месяцев. Побочные эффекты могут включать проявления со стороны желудка, нейтропению, гемолиз, гепатит и кожные высыпания. Переносимость препарата улучшается при использовании его в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, или снижении дозы. Подсчет количества форменных элементов проводится через 2—4 недели после начала лечения, затем — каждые 12 недель на фоне продолжения терапии. Мониторинг активности ACT и АЛТ необходимо проводить каждые 6 месяцев, а также после любого повышения дозы.

Парентеральные препараты золота могут замедлить прогрессирование ревматоидного артрита. В последние годы их применение снизилось из-за токсичности и наличия более эффективных лекарств. Данные средства могут назначаться внутримышечно, в виде золота натрия тиомалата, с интервалом в 1 неделю, по схеме: 10 мг — в первую неделю, 25 мг — во вторую неделю, затем — 25—50 мг в неделю до достижения общей дозы в 1 г или значительного улучшения течения заболевания. После достижения максимального улучшения дозу снижают до 50 мг каждые 2—4 недели. Через 3—6 месяцев после прекращения лечения может наблюдаться рецидив. Однако часто достигается сохранение ремиссии в течение нескольких лет на фоне поддерживающей терапии.

Ауранофин — препарат золота для перорального приема, назначаемый в дозах 3 мг 2 раза в сутки или 6 мг 1 раз в сутки.

Препараты золота противопоказаны при тяжелой патологии печени или почек или патологических изменениях клеточного состава крови. Наиболее частыми токсическими реакциями при использовании препаратов золота являются кожный зуд, дерматит, стоматит, альбуминурия в сочетании с нефротическим синдромом или без такового и угнетение костного мозга. Пероральный прием препаратов золота может приводить к усилению перистальтики кишечника. Токсические реакции требуют временной или постоянной отмены препаратов, в некоторых случаях необходимо применение глюкокортикоидов или хелатирующих средств.

Пероральный пеницилламин снижает выраженность проявлений заболевания и замедляет его прогрессирование. Тем не менее он используется редко из-за токсичности и недостаточной эффективности.

Глюкокортикоиды. Системные глюкокортикоиды снижают выраженность проявлений заболевания быстрее и в большей степени, нежели другие средства. Они также, как предполагается, могут замедлять эрозирование кости. Тем не менее они не предотвращают деструкции суставов, и их клиническая эффективность со временем снижается. Более того, при отмене глюкокортикоидов может наблюдаться тяжелое обострение заболевания. Поскольку данный класс средств характеризуется долгосрочными побочными эффектами, многие врачи рекомендуют использовать их только после оценки эффективности других средств.

Глюкокортикоиды могут быть полезны при выраженных суставных или системных проявлениях ревматоидного артрита (например, васкулите, плеврите или перикардите). Обычно доза преднизолона при пероральном приеме не должна превышать 7,5 мг/сут, за исключением пациентов, имеющих выраженные системные проявления заболевания. Не рекомендуется использование высоких нагрузочных доз глюкокортикоидов с их быстрым последующим снижением, равно как и прием препарата через день, поскольку в дни отсутствия приема глюкокортикоидов выраженность проявлений ревматоидного артрита значительно усиливается. Относительными противопоказаниями к назначению глюкокортикоидов являются пептические язвы, артериальная гипертензия, сахарный диабет, активные инфекции и глаукома. Перед назначением глюкокортикоидов должен быть оценен риск развития туберкулеза.

Внутрисуставное введение депо-форм глюкокортикоидов может временно облегчить боль и отек в одном или двух особенно болезненных суставах. Триамцинолона гексацетонид подавляет воспаление на наиболее длительное время; вводимая доза зависит от вида пораженного сустава (например, от 10 до 40 мг для коленного сустава). Также эффективны триамцинолона ацетонид и метилпреднизолона ацетат. Любой сустав не должен пунктироваться чаще, чем 3—4 раз в год, поскольку более частые пункции приводят к усилению деструктивных процессов. Так как вводимые эфиры глюкокортикоидов имеют кристаллическую структуру, примерно в 2 % случаев в первые несколько часов после инъекции местное воспаление может усиливаться. Хотя инфекции осложняют данную процедуру только в 1 случае из 40 000, их развитие необходимо заподозрить при сохранении боли в течение более чем 24 часов после инъекции.

Цитотоксические иммуносупрессивные средства. Лечение азатиоприном, циклоспорином или циклофосфамидом позволяет обеспечить эффект, аналогичный таковому при использовании модифицирующих течение заболевания противоревматических средств. В то же время иммуносупрессанты более токсичны, особенно циклофосфамид, который может вызывать миелосупрессию и повышать риск развития злокачественных новообразований. В результате эти препараты используются только у пациентов, не достигающих ответа на применение средств, модифицирующих течение заболевания, либо при необходимости снижения потребности в глюкокортикоидах. Лечение азатиоприном начинается с дозы приблизительно 1 мг/кг (50—100 мг) перорально 1—2 раза в сутки; доза может быть повышена на 0,5 мг/кг в сутки спустя 6—8 недель после оценки количества клеток крови, активности АЛТ и ACT, затем — с интервалом в 4 недели до максимальной дозы (2,5 мг/кг в сутки). Поддерживающая терапия проводится в минимальной эффективной дозе. Низкие дозы циклоспорина могут быть также эффективны как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом, при возможно меньшей токсичности, нежели азатиоприн или циклофосфамид. Стандартная доза — перорально 50 мг 2 раза в сутки, но для минимизации токсичного влияния на артериальное давление, почки и желудочно-кишечный тракт не должна превышать 1,75 мг/кг 2 раза в сутки.

Новые лекарственные средства. Лефлуномид взаимодействует с ферментом, участвующим в метаболизме пиримидина. Его эффективность сопоставима с таковой метотрексата, но он обладает меньшим миелосупрессивным эффектом и реже приводит к развитию пневмонита. Лефлуномид может использоваться в комбинации с метотрексатом. Стандартная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки (при развитии нежелательных эффектов — 10 мг 1 раз в сутки). Основные побочные эффекты — кожные реакции и нарушение функции печени. Анакинра является рекомбинантным антагонистом рецепторов ИЛ-1, принимающим участие в патогенезе ревматоидного артрита. Анакинра вводится подкожно в дозе 100 мг 1 раз сутки. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются осложнения в месте введения, инфекции и лейкопения.

Антагонисты ФНО-а также используются при лечении ревматоидного артрита, замедляя прогрессирование эрозий и снижая количество новых эрозий. Хотя ответ на терапию развивается не всегда, многие пациенты отмечают улучшение, иногда уже после первой инъекции. Этанерцепт вводится подкожно в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Инфликсимаб вводится внутривенно капельно в дозе 3 мг/кг разведенным раствором натрия хлорида в день начала лечения, затем — через 2 и 6 недель, далее — с интервалом в 8 недель.

Адалимумаб вводится подкожно в дозе 40 мг каждые 2 недели. Хотя существуют определенные различия между этими препаратами, наиболее серьезной проблемой их использования являются инфекционные осложнения, в частности реактивация туберкулеза. Поэтому перед началом терапии необходимо проведение обследования пациентов на наличие туберкулеза путем выполнения рентгенографии или туберкулиновой пробы. К другим потенциальным побочным реакциям относятся нарушение функции печени, развитие лимфом, появление антиядерных антител, сопровождающееся развитием системной красной волчанки или без таковой, цитопении и демиелинизирующие заболевания нервной системы. Данные средства не должны использоваться у больных, страдающих заболеваниями коронарных артерий или сердечной недостаточностью. Этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб могут и, вероятно, должны использоваться в комбинации с метотрексатом.

Ссылка на основную публикацию